Dados do Trabalho

Título

INVESTIGAÇAO DE NOVOS BIOMARCADORES MOLECULARES DE RESPOSTA A IMUNOTERAPIA COM BCG EM CANCER DE BEXIGA NAO MUSCULO-INVASIVO

Introdução, Material, Método, Resultados, Discussão e Conclusões

Cerca de 75% dos casos de câncer de bexiga correspondem a formas não músculo-invasivas (NMIBC) e o tratamento é cirúrgico (raspagem transuretral), seguido por imunoterapia adjuvante intravesical com BCG nos casos de risco alto ou intermediário de recidiva ou progressão. Cerca de 30-40% dos pacientes não respondem ao tratamento com BCG e recidivam, enquanto 10-25% avançam para formas invasivas (MIBC) e, até hoje, não existem biomarcadores preditivos de resposta à BCG na prática clínica. O sistema imune é protagonista no controle da evolução tumoral, o que explica o sucesso de imunoterapias para o tratamento de NMIBC com BCG. Sabe-se que tumores de bexiga tem alta carga mutacional e, por isso, supõe-se serem imunogênicos. No entanto, uma resposta imune antitumoral específica não depende apenas da existência de mutações; é preciso que essas sejam expressas, processadas e apresentadas como epítopos (neoantígenos) pelas moléculas HLA para, por fim, serem reconhecidas pelos receptores de linfócitos-T CD8+ (TCRs, T-cell receptors). Os TCRs são sequências únicas e específicas de cada célula-T que, uma vez ativada pela interação TCR-antígeno tumoral, sofre expansão clonal. Microambientes tumorais que apresentam ativação do sistema imune adaptativo antitumoral possuem alta clonalidade de células-T específicas contra antígenos tumorais, o que consequentemente diminui a diversidade do repertório de TCRs. Nosso objetivo é explorar a quantidade de neoantígenos e a diversidade de TCRs como potenciais marcadores moleculares de resposta à BCG. Neste trabalho, utilizando dados clínicos restrospectivos e de exomas, além de ferramentas de bioinformática, estimamos a carga de neoantígenos de 35 tumores primários NMIBC, sendo 17 sensíveis (BCG-S) e 18 resistentes à BCG (BCG-R). Observamos que tumores BCG-S apresentam mais neoantígenos em comparação aos BCG-R (teste de Wilcoxon rank-sum, p=0,032), evidenciando uma associação significativa entre quantidade de neoantígenos e maiores sobrevidas livres de recidiva (teste de Log-rank, p=0,017), um dado ainda não demonstrado para NMIBC e que comprova o potencial biomarcador dos neoantígenos no contexto da BCG. Utilizando o protocolo de TCR-seq Oncomine TCR Beta-SR Assay para construção de 24 bibliotecas (24/35 NMIBC) de infiltrado linfocitário tumoral, estamos completando o sequenciamento dessas amostras para estimar a diversidade de TCRs e explorar o seu potencial preditivo de resposta à BCG desse biomarcador.

Palavras Chave

Câncer de bexiga não-músculo invasivo; Biomarcadores moleculares; Resposta a imunoterapia